Около 1472 г. стал моряком; ходил по Средиземному морю. В 1476 г. прибыл в Португалию, присоединился к небольшой колонии итальянских купцов в Лиссабоне и участвовал в плаваниях по Северной Атлантике.Приблизительно в 1484 г. Колумб попытался заинтересовать португальского короля Жуана II своим планом экспедиции в Азию не вокруг Африки, а двигаясь на запад. Но проект был отвергнут (1485 г.), и Колумб переселился в Кастилию.Королева Изабелла Кастильская и её супруг король Фердинанд Арагонский согласились поддержать экспедицию и обещали присвоить Колумбу дворянское звание, титулы адмирала, вице-короля и генерал-губернатора всех островов и материков, которые он откроет.Утром 3 августа 1492 г. три корабля («Санта-Мария», «Нинья» и «Пинта») вышли из Палоса и взяли курс на запад. 12 октября 1492 г. Колумб открыл один из Багамских островов, названный им Сан-Сальвадором.Предполагая, что находится в Азии, мореплаватель назвал аборигенов индейцами. 27 октября он открыл северо-восточный берег Кубы, а 6 декабря — остров Эспаньола (Гаити). У берегов Эспаньолы корабль «Санта-Мария» сел на мель, и Колумб, основав первое поселение Навидад, в марте 1493 г. вернулся в Кастилию.Сообщение об открытии богатых земель, которые мореплаватель считал частью Восточной Азии, побудили кастильские власти организовать вторую экспедицию. 25 сентября 1493 г. флотилия из 17 судов вышла из Кадиса, 2 октября достигла Канарских островов, а через десять дней пустилась в плавание по Атлантике.Открыв ряд Малых Антильских островов и Пуэрто-Рико, Колумб прибыл на Эспаньолу. Однако оказалось, что все переселенцы, оставленные в Навидаде, погибли в результате стычек с аборигенами. Колумб основал новое поселение, назвав его Ла-Исабела. Весной 1494 г. он предпринял плавание вдоль южного побережья Кубы, во время которого были открыты острова Гваделупа и Ямайка, после чего вернулся на Эспаньолу, где организовал ряд походов против индейцев, сопротивлявшихся колонистам. 11 июня 1496 г. Колумб вернулся в Испанию.Весной 1498 г. он отправился в третью экспедицию, во время которой открыл остров Тринидад, дельту реки Ориноко и участок северного побережья Южной Америки.В 1500 г. Изабелла и Фердинанд, в связи с мятежами испанских колонистов против Колумба, отстранили его от управления новооткрытыми землями и только в марте 1502 г.
дали согласие на новую экспедицию. 11 мая того же года Колумб на четырёх небольших каравеллах вышел из Кадиса, пересёк Атлантический океан и 15 июня достиг острова, который назвал Мартиникой.Проплыв через Антильский архипелаг, экспедиция достигла Эспаньолы и продолжила путь вдоль берегов Центральной Америки. Колумб всё ещё полагал, что находится в Азии, недалеко от реки Ганг. Индейцы гуаями, жившие на вновь открытой территории (современная Панама), предлагали золото в обмен на товары, но противились попыткам Колумба основать поселение и в апреле 1503 г. заставили европейцев покинуть их земли.