12 ноября 333 г. до н. э. состоялась битва на реке Пинар у города Исс. Македонские войска медленно подошли к противнику и с ходу двинулись в атаку. Иранцы начали отступать под натиском греков и македонцев. Александр, сражавшийся в первых рядах, заметил Дария на золочёной колеснице в центре войска и рванулся к нему, не замечая раны и всё круша на своём пути. Быстрый, неистовый, порывистый, он стремился покончить дело одним ударом - единоборство царей должно решить, кому из них властвовать в Азии. Но Дарий, стоявший среди сражающихся и умирающих телохранителей и вельмож, увидев так близко упоённого боем македонского царя, первым из своего войска бросился спасаться. После этого даже успешно теснивший македонцев левый фланг персов обратился в бегство. Началась паника, которая закончилась сокрушительным поражением персидской армии. В плен к Александру попала вся семья персидского царя.
Войдя в походную палатку Дария, которая скорее напоминала дворец, воспитанный в суровых условиях македонский царь, не видевший подобной роскоши в скудной Греции, озадаченно произнёс: “Вот это, по-видимому, и значит - царствовать”.
Сбежавший персидский царь в ближайшее время был не опасен, и Александр отправился завоёвывать города Сирии и Финикии, которые были старинными соперниками греков в морской торговле. По пути он легко взял роскошный Дамаск, где оставалась походная казна Дария. Вот тут-то и македонцы почувствовали вкус к роскоши. Но полководец не дал им вдоволь насладиться восточной негой и блеском золота. Он нетерпеливо гнал войско вперёд. Александр, привыкший к быстрому взятию городов, вынужден был долго осаждать город Тир, который упорно не желал сдаваться. Тир вынудил македонцев к длительной осаде. Даже бог Аполлон, по легенде, явившийся во сне к стойким горожанам, не смог их уговорить сдаться Александру. Жители Тира признали Аполлона предателем, опутали его статую верёвками, пригвоздив к цоколю (чтобы не ушёл к Александру) , и обозвали александристом. Однако и эти меры не помогли, и после семимесячной осады город был взят. Не прощающий сопротивления, разъярённый Александр приказал казнить 6 тыс. пленных, 2 тыс. распял и 30 тыс. продал в рабство. Такая же участь постигла и город Газу в Палестине.
Пока Александр вершил расправу, Дарий безуспешно подсылал к нему убийц. Когда же ему не удалось устранить соперника, Дарий отправил к Александру послов с предложением мира и союза. Но в ответ македонский царь потребовал безоговорочной капитуляции. Послы уехали ни с чем, а Александр отправился в Египет.
Египет, желающий сбросить иго персов, сдался без сопротивления. Александр был провозглашён сыном бога Амона и царём Нижнего и Верхнего Египта.
Новоявленный фараон недолго оставался в Египте. Против “сына бога” снова выступил Дарий III с огромным войском. Две армии встретились у деревушки Гавгамелы (331 г. до н. э.) . На этот раз Александр на все изумлённые вопросы друзей, которые привыкли к его атакам с ходу, ответил: “Я не краду победы”. Царь велел воинам отдыхать. А Дарий со своей миллионной (как считает древнегреческий историк Арриан) армией простоял всю ночь, ожидая нападения. И когда отдохнувшие македонцы пошли в атаку, изнурённая ночным стоянием персидская армия оказала им вялое сопротивление. Большая численность обернулась для них недостатком: из-за своей скученности персы представляли собой прекрасную мишень для македонских копий и мечей. И опять, оказавшись в самой гуще схватки, первым не выдержал Дарий III. Александр, рванувшийся к нему, успел заметить только удаляющуюся спину царя. Началось избиение отступавшего в панике персидского войска.
В битве при Гавгамелах македонцы нанесли решающее поражение войскам персов. После этой битвы в Азии остался только один владыка - Александр Македонский, который в Сузах воссел на трон Ахеменидов. Сокровища Суз были сложены у ног царя: царская казна Дария 3 в 50 тыс. талантов (1310 т) серебра - дань почти всех народов мира.