Река берет начало из небольшого озера Айтаска и верховьем протекает по заболоченной, покрытой многочисленными озерами лесистой местности штата Миннесота.Исток-озеро Итаска. Впадает в Мексиканский залив.Течет с севера на юг.Миссисипи протекает по равнинной поверхности,поэтому она полноводная,широкая и спокойная. У Миссисипи есть притоки-Огайо,Де-Мойн,Миссури,Арканзас,Ред-Ривер