Родилась 16 июня 1873 г. в семье учителей в деревне Кривая Балка (ныне в черте Одессы). Музыкальная одарённость девочки проявилась очень рано: уже в семь лет она пела в церковном хоре. После окончания в 1891 г. одесской Мариинской гимназии Нежданова преподавала в Одесском горном женском училище русский и немецкий языки.
В 1899 г. поступила в Московскую консерваторию, которую окончила в 1902 г. с малой золотой медалью по классу вокала. В том же году она стала солисткой Большого театра, где дебютировала в партии Антониды в опере М. И. Глинки «Жизнь за царя» («Иван Сусанин»).
Талант певицы был сразу оценён весьма высоко. Нежданова обладала редким по красоте тембра голосом широкого диапазона и виртуозной вокальной техникой. Кроме того, она отличалась незаурядными актёрскими способностями и к каждой своей роли подходила очень серьёзно (так, в 1917 г., готовя главную партию в опере П. И. Чайковского «Иоланта», Нежданова посещала лазарет для слепых, чтобы изучить их мимику и движения). Антонина Васильевна много гастролировала за рубежом.
С 1902 г. она выступала и как камерная певица. Постоянным аккомпаниатором Неждановой на концертах с 1919 г. стал её муж Н. С. Голованов. В 1936 г. певица получила звание народной артистки СССР. С этого года она начала свою педагогическую карьеру: преподавала в оперной студии Большого театра и в оперно-драматической студии имени К. С. Станиславского.
С 1943 по 1945 г. и с 1947 по 1950 г. Нежданова являлась профессором Московской консерватории, в 1944 г. получила степень доктора искусствоведения. Она считается крупнейшей певицей XX в.
Умерла 26 июня 1950 г. в Москве.В 1951 г. имя Неждановой было присвоено оперному классу Московской консерватории.