Признаны две группы современных теорий, на основании которых первичными считаются изменения в нервных центрах. Согласно одной из них, основой утомления являются гипоксические, т. е. связанные с недостаточностью кислородного снабжения, нарушения в нервных структурах, регулирующих процессы гомеостаза, в особенности изменения в сфере медиаторного обмена и химических процессов возникновения и передачи возбуждений. Сторонники второй группы теорий отрицают единый механизм возникновения утомления. По их мнению, появление утомления может быть обусловлено рядом факторов или их комбинаций, начиная с недостаточности кровообращения при локальном мышечном утомлении и кончая изменением структуры гомеостатической регуляции со стороны высших отделов центральной нервной системы (охранительное торможение) при общем Л. А. Орбели, рассматривал утомление как нарушение адаптационно-трофической регуляции со стороны вегетативной нервной системы. В современных исследованиях вскрыт ряд тонких механизмов утомления, связанных с нарушением обмена макроэргических соединений, снижением активности окислительных ферментов, изменением характера эндокринной регуляции со стороны гипоталамуса. Например, зарегистрировано снижение функции надпочечников, показано, что угнетается выработка адренокортикотропного гормона гипофизом, вначале повышается, а затем снижается активность инсулярного аппарата поджелудочной железы. Это ведёт к увеличению недоокисленных продуктов и гипергликемии. Как следствие этого возникают вторичные изменения афферентной импульсации, что ещё больше ухудшает состояние гомеостаза и ведёт к нарушению согласованности вегетативных и двигательных рабочих реакций.