Жил в конце XIV — начале XV века. Судя по составленному им житию Стефана Пермского, Епифаний, как и Стефан Пермский, «учился в ростовском монастыре Григория Богослова, так называемом Затворе, славившемся своей библиотекой». Известно, что Епифаний «нередко «спирахся» со Стефаном о понимании текстов» и по временам выступал как «досадитель». Этот факт «наводит на мысль, что если Стефан и был старше Епифания Премудрого, то ненамного»[1].
Епифаний был хорошо образован[1]:
Огромное в сочинениях Епифания Премудрого количество по памяти приведенных, сплетенных друг с другом и с авторской речью цитат и литературных реминисценций показывает, что он прекрасно знал Псалтирь, Новый завет и ряд книг Ветхого завета и был хорошо начитан в святоотеческой и агиографической литературе.
Кроме того, подобно Стефану Пермскому, «и он в какой-то мере выучил греческий язык». Некоторые факты позволяют думать, «что автор много путешествовал и побывал в Константинополе, на Афоне и в Иерусалиме»[1].
Епифаний назван учеником преподобного Сергия в заглавии «Похвального слова Сергию Радонежскому», а Пахомий Логофет, или Серб, сообщает, что Епифаний много лет, от своей юности, «жил вместе с Троицким игуменом». В 1380 году Епифаний находился в Троице-Сергиевой лавре, будучи «уже взрослым, грамотным, опытным книжным писцом и графиком, а также склонным к записям летописного характера наблюдательным человеком». «Когда умер Сергий Радонежский (1392 г.), Епифаний Премудрый начал делать записи о нем»[1].
После смерти Сергия в 1392 году Епифаний, видимо, перебрался в Москву на службу к митрополиту Киприану. Близко сошёлся с Феофаном Греком. В 1408 году во время нападения на Москву хана Едигея, Епифаний бежал в Тверь, где подружился с архимандритом Спасо-Афанасьева монастыряКорнилием, в схиме Кириллом, с которым впоследствии переписывался; в одном из своих посланий он высоко отзывался о мастерстве и работах Феофана Грека, его уме и образованности. В этом письме Епифаний и себя называет «изографом».
В 1410-е годы Епифаний вновь поселился в Троице-Сергиевом монастыре, заняв высокое положение среди братии: «бе духовник в велицей лавре всему братству». Умер там около 1420 года (не позже 1422) в сане иеромонаха. Вопрос о времени кончины Епифания дополнительно обсуждается ниже.