Кости млекопитающих прочные, многие срастаются вместе. Череп крупный, состоит из меньшего, чем у рептилий, числа костей, так как многие срастаются еще в эмбриональном периоде. Челюсти сильные, вооруженные зубами, которые находятся в углублениях — альвеолах.
Позвоночник состоит из следующих пяти отделов: шейного (семь позвонков), грудного (двенадцать позвонков), поясничного (шесть-семь позвонков), крестцового (четыре слившихся позвонка) и хвостового отдела из разного числа позвонков у разных млекопитающих. Позвонки массивные, с уплощенными поверхностями тел. К позвонкам грудного отдела причленя-ются ребра, часть их соединяется с грудиной, образуя грудную клетку. Пояс передних конечностей состоит из парных ключиц и парных лопаток. Кора-коиды (вороньи кости) у большинства зверей редуцированы. У лошадей и собак, у которых ноги движутся только вдоль продольной оси тела, редуцированы и ключицы. Пояс задних конечностей (тазовый пояс) состоит из двух крупных тазовых костей. Каждая из них возникла при срастании лобковой, седалищной и подвздошной костей. Тазовые кости срастаются с крестцом.
У млекопитающих сложная система мышц. Наиболее развиты мышцы, двигающие конечности. Они начинаются на костях поясов и прикрепляются к костям свободной конечности. Длинные сухожилия подходят к костям стопы и кисти, что обеспечивает хорошую подвижность конечностей, расширяя их приспособительные (адаптивные) возможности.
Хорошо развиты межреберные дыхательные мышцы, сокращение которых поднимает и опускает грудную клетку. Есть мышцы, которые соединяются с кожей: например мимические мышцы, сокращение которых вызывает подергивание кожи, движение шерстного покрова, вибрисс.
У всех млекопитающих грудная полость отделена от брюшной мускулистой перегородкой — диафрагмой. Она широким куполом входит в грудную полость и прилегает к легким.