Предками млекопитающих, несомненно, были древние палеозойские рептилии, еще не утратившие некоторых черт строения амфибий: кожные железы, расположение сочленений в конечностях (между голенью и предплюсной и между предплечьем и запястьем) и, быть может, двойной затылочный мыщелок. Такой предковой группой считают подкласс звероподобных (Theromorpha).
Особенно близок к млекопитающим один из отрядов этого подкласса — отряд зверозубых (Theriodontia), у представителей которого зубы были дифференцированы на те же категории, что и у млекопитающих, т. е. на резцы, клыки и коренные, и сидели они в альвеолах. Имелось вторичное костное нёбо — признак весьма характерный для млекопитающих. Квадратная кость и сочленовная кость нижней челюсти были сильно уменьшены. При этом сочленовная кость не была приращена к нижней челюсти. Зубная кость, наоборот, была очень крупной. Здесь следует учесть, что у млекопитающих нижняя челюсть состоит только из зубной кости, а сочленовная кость превращена в одну из слуховых косточек — молоточек.
Такие известные высшие зверозубые, как иностранцевия (из пермских отложений на Северной Двине) и циногнатус (из триасовых отложений Южной Африки), не могли быть предками зверей, так как были высокоспециализированными и при этом крупными (2—3 м длиной) животными. Малые размеры древнейших млекопитающих дают основание искать предков зверей среди более примитивных и мелких зверозубых. В этом отношении представляет интерес иктидозавр (из верхнего триаса Южной Африки). Это было животное размером с крысу, скелет которого удивительно сходен с таковым млекопитающих; только нижняя челюсть у него состояла из нескольких костей. Очевидно, от таких мелких зверозубых и произошли млекопитающие.
Зверозубые просуществовали недолгое время, лишь до верхнего триаса.
Находки древнейших млекопитающих приурочены к юрским отложениям. Это были разнообразные и в ряде случаев высокоспециализированные животные; следовательно , возникновение млекопитающих надо отнести к более раннему времени — к триасу. С конца этого периода и до первой половины третичного времени существовали так называемые многобугорчатые. Это были мелкие, размером с крысу, зверьки, и только немногие достигали размеров сурка. Свое название они получили в связи с наличием на коренных зубах многочисленных бугорков. Клыков у них не было, а резцы развивались, наоборот, очень сильно.
Многобугорчатые представляли специализированных растительноядных зверей, и их нельзя считать прямыми предками последующих групп млекопитающих. Лишь предположительно допускают, что наиболее ранние формы могли дать начало однопроходным. Основанием для такого предположения служит сходство строения их зубов с зубами зародыша утконоса.
В отложениях с середины юры и до мела обнаруживаются многообразные трехбугорчатые, открывшие подлинную историю класса млекопитающих. Зубная система у них менее специализированная, чем у многобугорчатых; зубной ряд сплошной.
Это были мелкие зверьки, близкие к насекомоядным; питались они частью животной, частью растительной пищей. Трехбугорчатые, в частности пантотерии, — наиболее вероятные предки сумчатых и плацентарных.
Сумчатые появились, видимо, в начале мелового периода. Однако первые ископаемые остатки их известны из верхнемеловых отложений Северной Америки. Это были мелкие зверьки типа опоссумов с бугорчато-режущими коренными и крупными клыками. В отложениях нижнетретичного времени они известны и в Евразии. Таким образом, родиной сумчатых следует считать северное полушарие. Однако еще до конца третичного времени они были вытеснены более высокоорганизованными плацентарными млекопитающими и в настоящее время сохранились только в Австралии, Новой Гвинее, Тасмании, Южной Америке, т. е. в южном полушарии, и лишь отчасти в Северной Америке (1 вид) и на острове Сулавеси (1 вид). Только в Австралии, куда из плацентарных проникли лишь рукокрылые и мышевидные грызуны, сумчатые дали большое разнообразие форм зверей, приспособленных к существованию в весьма различной жизненной обстановке.
Высшие, плацентарные млекопитающие, как и сумчатые, произошли от трех-бугорчатых в начале мелового периода и развивались самостоятельно, параллельно с сумчатыми. Первые ископаемые остатки, относимые к насекомоядным, известны из верхнемеловых отложений Монголии. Плацентарные образовали 31 отряд, из которых 17 распространены в настоящее время, а 14 полностью вымерли.