В XIV—XVI веках, после завоевания Новгородской республики, вокруг Москвы сложилось Московское централизованное государство, включившее в себя все северные земли и земли Северо-Восточных княжеств, ранее подчиненных Руси.
1503 — согласно заключённому перемирию Ливонская конфедерация обязуется возобновить ежегодную выплату Московскому царству за город Дерпт.
В начале XVI века оформляется поместная система, в первую очередь, в южных регионах страны. Государство ставит своей целью собирание всех русских земель, потерянных в результате татаро-монгольского ига и польско-литовской экспансии, а также защиту своих южных рубежей от набегов степных кочевников. Служивые люди, получающие от государя участки земли (поместья), обязаны за них ратной службой. Поместная система становится основой для дворянского конного войска. 1514 г. — присоединение Смоленска к Российскому государству. 1533 г. — 1584 г. — княжение (с 1547 г. — царствование) Ивана IV Грозного. 1552 — окончательное Завоевание Казанского ханства. Среднее и Нижнее Поволжье, и вся область реки Камы входят в состав Московского государства.
1554 — заключено перемирие с Ливонской конфедерацией. Включение в состав России Астраханского ханства. Начало войны со Швецией (1554 − 1557).
1555 — в Лондоне образована английская торговая компания «Московская компания», получившая право на беспошлинную торговлю. Для защиты от Бухары сибирский хан, предводитель Сибирского ханства, принял вассальную зависимость от Москвы.
1557 — в Москву приезжает кабардинское посольство и заключает договор о подчинении Москве. Сельскохозяйственный кризис по всей стране («Великий голод»).
1558—1583 годы. Ливонская война, война России с Ливонской конфедерацией, Швецией, Польшей и Великим княжеством Литовским за Прибалтику и выход к Балтийскому морю.
1566 — основан город Орёл для защиты от набегов крымских татар.
Для защиты от набегов Ногайской Орды, кочующей между Волгой и Иртышом, были построены волжские города Самара в 1586, Царицын в 1589 и Саратов в 1590 г.
1589 — московский митрополит Иов становится первым Патриархом Всея Руси. Константинопольский собор (1590) утверждает институт патриаршества на Руси.
В конце XVI века в Западной Сибири поселенцами из России основаны города Тобольск, Берёзов, Сургут, Тара, Обдорск (Салехард), Нарым.
К середине XVII века русские поселения появляются в Приамурье, на побережье Охотского моря, на Чукотке.
В 1645 казак Василий Поярков открывает северное побережье Сахалина.
В 1648 казак Семен Дежнёв проходит из устья реки Колыма в устье реки Анадырь и открывает пролив между Азией и Америкой.
Южнорусские земли на протяжении XVII века подвергаются набегам степных кочевников и крымских татар, которые продают захваченных пленников на невольничьих рынках.
В 1654 к России присоединилась Левобережная Украина. В 1668 восстановлено единство митрополии. Земли Правобережной Украины и Белоруссии вошли в состав Российской империи в результате второго раздела Польши в 1793.