Имеет крупный приток — Миссури, который начинается в месте слияния трёх рек, одной из которых является Джефферсон. Джефферсон, Миссури и Миссисипи образуют длиннейшую речную систему в Северной Америке. Расстояние от истока Джефферсона до устья Миссисипи — 6 300 километров.
Вторым длинным притоком Миссисипи является река Арканзас. Самым же полноводным притоком является Огайо.