Млекопитающие отделились от ствола первичных наземных пресмыкающихся раньше, чем ответвились от них птицы.
В организации млекопитающих имеется ряд признаков, общих с земноводными: наличие большого количества кожных желез, отсутствующих у пресмыкающихся, сочленение черепа с позвоночником при помощи двойного мыщелка, голеностопное сочленение, левая дуга аорты. Все это дает право считать, что предки млекопитающих произошли от чрезвычайно древних первичных пресмыкающихся — котилозавров (Cotylosauria), имеющих много общих черт с древними ископаемыми земноводными — стегоцефалами. Предки млекопитающих отделились от звероподобных пресмыкающихся чрезвычайно давно — еще в самом начале мезозойской эры, и жили в виде самостоятельной группы звероящеров, причем у них постепенно выработались характерные для млекопитающих отличительные признаки. Такими основными признаками для организации млекопитающих являются: преобразование чешуйчатого покрова в волосяной покров; 2) прогрессивное изменение сердца и легких и в связи с этим приобретение теплокровности; 3) дифференцировка зубов на резцы, клыки и коренные, что дало возможность не только захватывать пищу, но и пережевывать ее; 4) своеобразное, характерное для млекопитающих самостоятельное прикрепление нижней челюсти к черепу и в связи с этим усложнение строения слуховых косточек; 5) прогрессивное развитие головного мозга, развитие коры переднего мозга как центра сознания, а также совершенное строение органов обоняния и слуха; 6) наконец, способность рождать живых детенышей и кормить их молоком.
Только в третичный период эти мелкие зверьки, благодаря своим прогрессивным признакам, давшим им преимущества в борьбе за существование над другими наземными позвоночными, постепенно вытеснили занимавших до сих пор господствующее положение пресмыкающихся и сделались сами господствующим классом кайнозойской эры.