Родился в семье каменотёса. Обучился основам латыни и классической литературы у своего старшего брата Анджело. Основы архитектуры постигал, работая в магистрате Венеции под руководством своего дяди. Как художник, испытал значительное влияние искусства ведутистов, весьма популярного в середине XVIII века в Венеции.
В 1740 поехал в Рим в качестве рисовальщика-графика в составе посольской делегации Марко Фоскарини. В Риме увлеченно исследовал древнюю архитектуру. Попутно обучился в мастерской Джузеппе Вази искусству гравюры на металле. В 1743—1747 жил по большей части в Венеции, где в числе прочего работал вместе с Джованни Баттиста Тьеполо.
В 1743 опубликовал в Риме свою первую серию гравюр под названием «Первая часть архитектурных набросков и перспектив, придуманных и награвированных Джованни Баттиста Пиранези, венецианским архитектором». В ней можно увидеть основные признаки его стиля — желание и уменье изображать монументальные и трудно постигаемые глазом архитектурные композиции и пространства. Некоторые листы этой небольшой серии сходны с гравюрами самой знаменитой серии Пиранези «Фантастические изображения темниц».
В последующие 25 лет, до своей смерти, жил в Риме; создал огромное количество гравюр-офортов, изображающих в основном архитектурные и археологические находки, связанные с древним Римом, и виды знаменитых мест того Рима, который окружал художника. Производительность Пиранези, как и его мастерство, непостижимы. Он задумывает и выполняет многотомное издание офортов под общим названием «Римские древности», содержащее изображения архитектурных памятников древнего Рима, капителей колонн древних зданий, скульптурных фрагментов, саркофагов, каменных ваз, канделябров, плит для мощения дорог, надгробных надписей, планов зданий и городских ансамблей.
В течение всей своей жизни работал над серией гравюр «Виды Рима» (Vedute di Roma). Это очень большие листы (в среднем около 40 см в высоту и 60-70 см в ширину), которые сохранили для нас облик Рима в XVIII веке. Восхищение древней цивилизацией Рима и понимание неизбежности её гибели, когда на месте величественных зданий современные люди заняты своими скромными повседневными делами, — вот основной мотив этих гравюр.