Во второй половине 14 в. Великий шелковый путь вошел в состояние упадка.
"Квартет" монгольских империй распался на множество враждующих друг с
другом государств. Попытка Тимура (Тамерлана) вновь объединить основные
евразийские торговые маршруты в рамках своего государства дала лишь
временный эффект. В сложившейся в 1370-1380-е империи Тимура купцы,
следующие по южной дороге, вновь получили надежную защиту. Однако во
время походов против Золотой Орды в 1389-1395 Тимур практически стер с
лица земли все торговые города Прикаспия и Причерноморья, в результате
чего северная дорога была заброшена. Потомки Тимура не смогли
впоследствии сохранить централизованное среднеазиатское государство,
поэтому южная дорога также почти перестала функционировать.
Закат Великого шелкового пути связывают, прежде всего, с развитием торгового мореплавания вдоль побережий Ближнего Востока, Южной и Юго-Восточной Азии. В 14-15 вв. морская торговля стала привлекательнее ставших опасными сухопутных караванных путей: морской путь из Персидского залива в Китай занимал примерно 150 дней, в то время как караванный путь из Таны (Азов) в Ханбалык (Пекин) — около 300; один корабль перевозил столько же грузов, как и очень большой караван в 1 тыс. вьючных животных.
В результате этих геополитических и геоэкономических факторов к 16 в. Великий шелковый путь окончательно прекратил свое существование. Впрочем, локальные сегменты Шелкового пути продолжали еще долго функционировать (например, караванная торговля между Средней Азией и Китаем прекратилась лишь в 18 в.) .