Сын Пьеро Медичи и его жены Лукреции Торнабуони. Стал главой республики в возрасте двадцати лет после смерти своего отца в 1469 году. Однако уже весной 1470 года он столкнулся с вооружённой оппозицией. Изгнанный его отцом из Флоренции Бернардо Нарди вторгся в республику во главе вооружённого отряда и занял Прато, собираясь вторгнуться в саму Флоренцию. К счастью для Лоренцо, местное ополчение Прато во главе с городским головой Чезаре Петруччи пленило Нарди и его сторонников. По приказу Петруччи главари мятежников были повешены на городской площади Прато.