Колумб первым из достоверно известных путешественников пересёк Атлантический океан в субтропической и тропической полосе северного полушария и первым из европейцев ходил в Карибском море. Он положил начало исследованию Южной и Центральной Америки. Он открыл все Большие Антильские острова — центральную часть Багамского архипелага, Малые Антильские острова (от Доминики до Виргинских островов включительно) , а также ряд мелких островов в Карибском море и остров Тринидад у берегов Южной Америки.
В первую свою экспедицию Колумб снарядил три судна — каракка «Санта-Мария» (флагман. Владельцем и капитаном каракки был кантабриец Хуан де ла Коса) , «Пинта» (хозяин судна и его капитан Мартин Алонсо Пинсон ) и третьим было судно, которое часто называют «Нинья» . На самом деле, настоящее имя корабля было «Санта-Клара» , а «Нинья» — всего лишь прозвище каравеллы от испанского «детка» . Длина судна наибольшая — 17,3 метров, ширина — 5,6 метров, осадка — 1,9 метров, водоизмещение — 101,2 тонн, экипаж 40 человек. Капитан «Ниньи» Висенте Яньес Пинсон, маэстре и хозяин судна — Хуан Ниньo (es:Juan Niño, старший брат Педро Алонсо Ниньо) и пилот — Санчо Руис да Гама. В команду флотилии вошло всего 100 человек. В ходе экспедиции была открыта Южная Америка. Нога европейца впервые ступила на острова Карибского моря — Гуанахани (Багамские острова) , Эспаньола (Гаити) , Хуана (Куба) . Этим путешествием начата экспансия Испании в Новый Свет. В исторической науке считается дискуссионным вопрос о том, какой именно остров открыт был Колумбом 12 октября 1492 года, назывался тогда «Гуанахани» , а самим мореплавателем был назван «Сан-Сальвадор» : остров Уотлинг, или остров Самана-Кей, однако не вызывает сомнений, что это был один из Багамских островов, входящих в архипелаг Лукайя.
Однако Христофор Колумб считал эти новые земли Восточной Азией — окрестностями Китая, Японии или Индии. В дальнейшем, довольно долго, эти новооткрытые территории именовались европейцами Вест-Индией, буквально «Западной Индией» , так как к этой «Индии» нужно было плыть на запад, в противовес собственно Индии и Индонезии, которые в Европе долгое время назывались Ост-Индией или, буквально, «Восточной Индией» .
Известно, что ранее в своем обращении к Фердинанду и Изабелле об организации экспедиции Колумб писал, что он намеревается плыть «в Чипангу, оттуда в Катай, а оттуда — в обе Индии» . «Обеими Индиями» в средневековой картографии назывались современные Индия и Эфиопия, «Катаем» — Китай, а под «Чипангу» понимали Японию, о которой ещё Марко Поло рассказывал небылицы, будто бы там «крыши домов устланы чистым золотом» и т. п. Таким образом, первоначальной своей целью Колумб считал именно Японию, а вовсе не Индию, как это часто утверждается.
Вторая флотилия Колумба состояла уже из 17 судов. Флагман — «Мария-Галанте» (водоизмещение двести тонн) .
В ходе экспедиции осуществлено полное покорение Эспаньолы, начато массовое истребление местного населения. Заложен город Санто-Доминго. Проложен наиболее удобный морской путь в Вест-Индию. Открыты Малые Антильские острова, Виргинские острова, острова Пуэрто-Рико, Ямайка, почти полностью исследовано южное побережье Кубы. При этом Колумб продолжает утверждать, что он находится в Западной Индии.
На третью экспедицию средств удалось найти немного, и с Колумбом отправилось лишь шесть небольших кораблей и около 300 человек команды (среди них Хуан де ла Коса, Педро Алонсо Ниньо) .
Был открыт остров Тринидад.
В четвёртую экспедицию Колумб взял с собой брата Бартоломео и 13-летнего сына Эрнандо. Во время четвёртого плавания Колумб открыл материк к югу от Кубы — берег Центральной Америки — и доказал, что Атлантический океан отделяет от Южного моря, о котором он слышал от индейцев, непреодолимый барьер. Он также первым сообщил об индейских народах, живущих у Южного моря.