Благодаря стремлению Ивана 3 создать единое государство появились ресурсы, необходимые для активного ведения внешней политики. Так как в конечном итоге все сводилось к присоединению новых земель, можно с уверенностью сказать, что внешняя политика государства напрямую зависела от внутренней.
После победы над Золотой Ордой, Русское государство начало вести активную борьбу с ханствами, образовавшимися после распада Золотой Орды. Первый удачный поход на Казанское ханство, закончился принятием вассалитета Москвы. Однако к началу 16 века, в связи с образованием Турецкой империи, где с 1475 г. вассалом стало Крымское ханство, внешнеполитическая ситуация России изменилась. Турция и Крымское ханство пошли против нее, желая завладеть Казанью. Казанское ханство имело не малое значение для России: во-первых, оно богато плодородными землями и занимало значимое стратегическое положение, во-вторых, Казань ранее была одной из городов, совершавших разрушительные набеги на Русь.
Исходы борьбы с ханством были различными. Совершенные при Иване 4 походы на Казань (с 1547 по 1548 гг., и с 1549 по 1550 гг.) потерпели неудачу. Однако в 1552 г. войска России взяли Казань. В 1556 г. Россия присоединила Астраханское ханство, а Ногайская Орда признала свою вассальную независимость. В 1557 г. была окончательно присоединена основная часть Башкирии