Образован в 1549 году в связи с передачей «посольских дел» И. М. Висковатому. В конце XVI века в Посольском приказе под началом «посольского думного дьяка» и его «товарища» работали 15—17 подьячих и несколько толмачей (переводчиков).
В XVII веке рост международного значения Русского государства вызвал существенное расширение функций Посольского приказа и его штатов (в 1689 году он включал уже 53 подьячих, 22 переводчика и 17 толмачей). Структурно он делился по территориально-государственному признаку на повытья. Кроме того, с 1621 года дьяки Посольского приказа специально для царей Михаила Фёдоровича и Алексея Михайловича стали готовить рукописные «Вестовые письма» — первую русскую газету. Источником информации из-за границы служили иностранные газеты, новости внутри страны поступали из различных приказов.
На Посольский приказ было возложено общее руководство внешней политикой страны и вся текущая дипломатия: отправка русских посольств за границу, приём и отпуск иностранных посольств, подготовка текстов инструкций («наказов») русским послам и переписка с ними, подготовка соглашений, ведение переговоров, а с начала XVIII века также назначение и контроль за действиями постоянных русских дипломатических представителей за границей. Посольский приказ ведал иностранными купцами во время их пребывания в России и вообще всеми приезжими иноземцами, кроме военных. Кроме того, он занимался выкупом и обменом русских пленных, управлял вновь присоединяемыми территориями (Сибирь, Смоленская земля и др.), ведал служилыми татарами-помещиками центральных уездов.