Весной 334 г. до н. э. македонская армия выступила в поход. Она состояла из 30 000 пехотинцев и 5000 конницы. Войско сопровождало 160 боевых кораблей. Поход был тщательно подготовлен. Для штурма городов везли осадные машины. Хотя Дарий III располагал более многочисленным войском, по своим боевым качествам оно сильно уступало македонскому (особенно тяжелой пехоте), и наиболее стойкой частью персидской армии являлись греческие наемники.
Первое столкновение произошло летом 334 г. до н. э. на берегу Геллеспонта (совр. Дарданеллы), в устье реки Граник. Победителем оказался Александр. После этого он захватил греческие города в Малой Азии, из которых лишь Галикарнас оказал упорное сопротивление, и двинулся в глубь страны. Летом 333 г. до н. э. македонцы захватили Киликию и после этого устремились в Сирию, где были сосредоточены главные силы персов. В ноябре 333 г. до н. э. произошло сражение при Иссе, на границе Киликии с Сирией. В ходе ожесточенной битвы Дарий III потерял самообладание и, не ожидая исхода сражения, бежал, бросив свою семью, которая попала в плен. Битва окончилась победой Александра, для него был открыт вход в Сирию и на Финикийское побережье. Финикийские города Арад, Библ и Сидон сдались без сопротивления. В июле 332 г. до н. э. после осады был взят и разрушен Тир, а население его обращено в рабство