В 336 г. до н.э. Македонию возглавил сын Филиппа II Александр (356-323 pp. до н.э.). Он продолжил дело своего отца. Он не только совершил желанный ФилиппомII поход на Персию, Но и создал могущественную империю, которая протянулась от Греции вплоть до Индии.
В 336 г. до н.э. македонская армия через север Греции вышла в земли Персии на полуострове Малая Азия. Поход на некоторое время было прервано восстанием в покоренных Фивах. Александр жестоко подавил восстание и 30 000 фиванцев продал в рабство. В 334 г. до н. э. 35000 македоняне государство в это время была ослаблена борьбой за власть между сатрапами, которые стали самостоятельными и не желали подчиняться царю Персии Дария III. А Персии противостояла сплоченная армия Александра, Состоящей из вооруженных сил всех крупных греческих полисов, кроме Спарты.
Командующий персидской армии Мемнон, Понимая, что силы неравны, предлагал заманивать македонцев в глубь Персии, уничтожая запасы продовольствия и кормов для лошадей, чтобы потом, когда армия Александра будет обессиленная, нанести ей сокрушительное поражение. Но Дарий боялся измены сатрапов и не согласился с планом Мемнона. Первая великая битва между противниками произошла на реке Граник у 334 г. до н.э. Александр столкнулся с наибольшей частью персидского войска - греческими наемниками. Он выстроил свои войска так, что в центре была фаланга тяжеловооруженной пехоты, а с флангов - кавалерия и легкая пехота. В таком порядке солдаты македонского царя форсировали реку и уничтожили персидских лучников. Затем ударила конница, которая разбила вражескую кавалерию и греческих наемников. Победа была одержана. Войско Дария отступило. Не встречая сопротивления, македоняне захватили большинство покоренных персами греческих колоний в Малой Азии. Только Милет и Галикарнас пришлось брать штурмом.