Первые годы правления. После убийства отца весной 336 до н. э. стал при поддержке войска македонским царем; уничтожил потенциальных претендентов на престол – своего единокровного брата Карана и двоюродного брата Аминту. Узнав, что многие греческие полисы отказались признать его гегемоном Эллады, в начале лета 336 до н.э. двинулся в Грецию, добился своего избрания главой Фессалийского союза и Дельфийской амфиктионии (религиозного объединения государств Средней Греции) и покорности со стороны Афин и Фив.
После смерти Филиппа сколоченный им Коринфский союз грозил распасться. Александру пришлось привести в подчинение полисы Греции и отразить нападение племён, надвигавшихся на Македонию с севера (335 г. до н. э.). Только обеспечив себе европейский тыл, он стал готовиться к восточной кампании. Для этого он отозвал Пармениона из Малой Азии, что было воспринято персидским командованием как отказ македонцев от агрессивных планов. Персы не приняли мер для обороны малоазиатского побережья. Весной 334 г. до н. э. армия Александра под командованием Пармениона пересекла Дарданеллы, и персы не смогли организовать ей отпор. Александр, высадившийся в Илионе (древней Трое), даровал городу демократические свободы, освободил его от уплаты дани персам и затем двинулся на соединение со своей основной армией.
Армия его была невелика по размерам. Считается, что она состояла примерно из 30 тыс. пехоты и 5 тыс. конницы. Тяжёлая и полутяжёлая македонская пехота насчитывала 12 тыс. человек, включая личную царскую гвардию. Греческая армия также располагала примерно 12 тыс. гоплитов (союзников и наёмников). Остальные части представляли собой легковооружённых пехотинцев и лучников. Конницу составляли восемь отрядов тяжеловооружённых гетайров («товарищей» царя из македонской знати) и других, боле мелких отрядов. Кроме того, у Александра было 160 военных кораблей. За войском следовали обозы и осадные отряды со своими таранами. Во главе армии стояла группа ближайших соратников царя, среди которых были отличные военачальники. Хорошо была поставлена штабная работа. В походе велись подневные записи.
Однако на первом этапе своей деятельности молодой македонский царь вряд ли помышлял о полном уничтожении Персидской державы, а тем более о мировом господстве. Отправляясь в азиатский поход, он ставил перед собой более достижимые задачи: очистить Эгейское море от персидского флота, лишить его малоазиатских баз и вовлечь греческие города Малой Азии в сферу своего влияния. Но уже первое серьёзное сражение показало слабость Ахеменидского государства и открыло перед Александром возможность дальнейших завоеваний.
Многочисленное войско Дария III состояло из весьма разнородных элементов, неравноценных в военном отношении. Дисциплина в войсках была слабая. Дарий III, не особенно полагаясь на покоренные народы и пытаясь приноровиться к греческой тактике, стремился создать регулярную пехоту, однако ему в основном приходилось полагаться на греческих наёмников.