Номинально стал правителем в 3 года. После восстания в Москве 1547 года правил с участием круга приближённых лиц — «Избранной Радой». При нём начался созыв Земских соборов, составлен Судебник 1550 года. Проведены реформы военной службы, судебной системы и государственного управления, в том числе внедрены элементы самоуправления на местном уровне (Губная, Земская и другие реформы).
Были покорены Казанское и Астраханское ханства, присоединены Западная Сибирь, Область войска Донского, Башкирия, земли Ногайской Орды, таким образом при Иване IV прирост территории Руси составил почти 100 %, с 2,8 млн км² до 5,4 млн км², к завершению царствования Русское Государство стало размером больше всей остальной Европы.
В 1560 году Избранная рада была упразднена, её главные деятели попали в опалу. Вторая половина правления Ивана Грозного была отмечена неудачей в Ливонской войне и учреждением опричнины, в ходе которой был нанесён удар старой родовой аристократии и укреплены позиции поместного дворянства. Иван IV правил дольше всех стоявших во главе Российского государства — 50 лет и 105 дней.
Согласно установленному на Руси праву престолонаследия великокняжеский престол переходил к старшему сыну монарха, однако Ивану было всего три года, когда его отец великий князь Василий III серьёзно заболел. Ближайшими претендентами на трон, кроме малолетнего Ивана, были младшие братья Василия. Из шестерых сыновей Ивана III осталось двое — князь Старицкий Андрей и князь Дмитровский Юрий.