Действие романа происходит в начале 1850-х гг. в Соедененные(ых) Штаты(ах) Америки. Открывается он разговором "доброго" плантатора Шелби с работорговцем Гейли, которому он хочет продать своего лучшего негра дядю Тома в выплату долгов. Разглагольствуя о гуманизме, понимаемом весьма своеобразно, Гейли выражает точку зрения многих работорговцев: не следует, полагает он, продавать ребенка на глазах у матери, чтобы не было лишних слез и, таким образом, не портился товар. Не стоит также сильно их пороть, но и носиться особо не стоит — "доброта им боком выходит". В придачу к Тому Гейли просит продать ему Гарри, сына квартеронки Элизы, горничной хозяйки.
Муж Элизы Джордж Гаррис — раб соседнего плантатора. Когда-то он работал на фабрике, где очень хорошо себя зарекомендовал, но хозяин не пожелал терпеть независимости негра и поставил его на самую тяжелую работу. Двое детей Элизы и Джорджа умерли в младенчестве, поэтому Элиза особенно привязана к своему малышу.
В тот же день Джордж приходит к Элизе и опубликовывает ей о своем намерении бежать в Канаду, поскольку хозяин вынуждает его жениться на иной, хотя их с Элизой венчал священник.
Подписав купчие на Тома и Гарри, мистер Шелби рассказывает обо всем жене. Элиза слышит их разговор и решает бежать, чтобы сохранить ребенка. Она зовет с собой дядю Тома, но тот готов покориться судьбе.
О побеге становится понятно только утром. За беглянкой организована погоня, но ей удается по льдинам перебраться в штат Огайо, где рабство запрещено.
Упустивший беглянку Гейли случайно встречает Тома Локкера и его спутника по имени Мэркс, охотников за беглыми рабами, которые соглашаются ему помочь.
Элиза попадает в жилище сенатора Бэрда, который не разделяет идей работорговли и помогает ей спрятаться у надежных людей.
Тем временем Гейли увозит Тома из поместья Шелби, заковав его в кандалы. Старший сын хозяев Джордж дает Тому на память серебряный бакс и клянется, что, когда вырастет, не будет ни продавать, ни покупать рабов.
Приехав в град, Гейли покупает на аукционе ещё несколько рабов, разлучая детей с матерями.Приехав в град, Гейли покупает на аукционе ещё несколько рабов, разлучая детей с матерями. Затем негров грузят на пароход — их нужно переправить в южные штаты. Закованных в кандалы рабов везут на нижней палубе, а на верхней вольготно едут белые, рассуждая о работорговле. Одни считают, что неграм на плантациях живется лучше, чем на воле, другие полагают, что самое страшное в рабстве — "надругательство над человеческими чувствами, привязанностями", третьи уверены, что сам бог судил африканцам быть рабами и довольствоваться своим положением.
Во пора одной из стоянок Гейли возвращается с молодой негритянкой, которая нянчит десятимесячного малыша. Он тут же продает ребенка за 45 долларов, и его тайком забирают у матери. В отчаянии та бросается в воду.
На том же пароходе путешествует богатый и знатный джентльмен из Нового Орлеана по имени Сен-Клер с шестилетней дочерью и немолодой родственницей. "Том с интересом наблюдал за девочкой, потому что негры со свойственной им добротой и впечатлительностью вечно тянутся ко всему чистому, детскому". Как-то девчурка, перегнувшись через борт, падает в воду, и Том спасает её. Благодарный отец покупает Тома у Гейли.
Огюстен Сен-Клер, сын богатого луизианского плантатора, возвращается домой, в Новый Орлеан. Немолодая родственница — его кузина мисс Офелия, воплощение точности и порядка. Основной актуальный принцип её — чувство задолженности. В доме Огюстена она станет управлять хозяйством, так как благоверная кузена слаба здоровьем.