Александру было всего 20 лет, когда он стал правителем Македонии. Македонии со всех сторон грозили опасности. На севере восстали фракийские племена, на юге покоренная Филиппом Греция готовилась вернуть себе былую свободу. Сперва Александр устремился на север. В нескольких сражениях он усмирил восставших фракийцев. Вслед за тем царь обратился против греков. Македоняне ворвались в Среднюю Грецию и осадили город Фивы, который вместе с Афинами возглавлял восстание греческих государств против македонского господства. Несмотря на героическое сопротивление фиванцев, город был взят и разрушен. Все жители, за исключением сторонников македонского царя, были преданы в рабство. Этим страшным примером Александр хотел запугать остальные греческие государства. Убедившись, что греки примирились с македонским владычеством, Александр собрал представителей от всех греческих государств и предложил им объявить войну персам. Греки вынуждены были принять план царя.
Армия Александра, которая готовилась выступить против персов, состояла из 30 тыс. пехотинцев и 5 тыс. всадников. Она была превосходно организована и обучена, своими боевыми качествами она намного превосходила войска персов. К началу похода Александру удалось обеспечить свою армию продовольствием только на месяц, так как в казне у него почти не оставалось денег. Всякая неудача в начале военных действий грозила гибелью македонской армии. Александр понимал риск задуманного похода: он должен был привести либо к полному успеху, либо к неизбежной гибели Македонии. Весной 334 г. до н.э. Александр начал беспримерный по своей дерзости поход на Восток. Войска персидских сатрапов заняли удобную позицию на крутом берегу реки Граник, через которую македоняне не должны были переправиться. Полководцы Александра единодушно высказались против наступления, но он пренебрег всеми советами. Некоторые из македонских полководцев считали, что Александр ведет свои войска на верную гибель. И все же, бешеная атака увенчалась успехом: часть конницы во главе с царем выбралась на мокрый и скользкий противоположный берег. Пока македонская конница, ведя опасный бой, удерживала захваченный участок берега, сюда начала переправляться пехота Александра. Под ее ударами неприятельская конница обратилась в бегство. Победа при Гранике открыла македонскому завоевателю путь в Малую Азию. Один за другим греческие малоазийские города сдавались Александру без сопротивления. Только богатые и могущественные Милеет и Галикарнасс, которые при владычестве персов пользовались большими преимуществами, не пожелали сдаться. Эти города были взяты приступом. Между тем пришло известие, что персидский царь Дарий с огромной армией двинулся против македонян. Оба войска встретились недалеко от сирийского города Исса. Персидская армия была более многочисленной, но Дарий не сумел использовать это преимущество. Персидская армия была разбита наголову. В руки победителей попали огромный обоз персов и вся обозначенная прислуга. Среди пленных были мать, жена и две дочери Дария. Огромная добыча позволила победителю щедро вознаградить войска и отправить большие богатства на родину друзьям и родным. Разгромив персидского царя, войска царя Александра заняли страны, лежащие на восточном побережье Средиземного моря: Сирию, Финикию и Палестину.
Большинство приморских городов покорились македонянам без сопротивления. Только один финикийский город Тир, жители которого держали в своих руках морскую торговлю Персии и получали от этого большие выгоды, не захотел покориться Александру. Осада Тира продолжалась более полугода (332 г. до н.э.).