Предками млекопитающих, несомненно, были древние палеозойские рептилии, еще не утратившие некоторых черт строения амфибий: кожные железы, расположение сочленений в конечностях (между голенью и предплюсной и между предплечьем и запястьем) и, быть может, двойной затылочный мыщелок. Такой предковой группой считают подкласс звероподобных (Theromorpha).
Особенно близок к млекопитающим один из отрядов этого подкласса — отряд зверозубых (Theriodontia), у представителей которого зубы были дифференцированы на те же категории, что и у млекопитающих, т. е. на резцы, клыки и коренные, и сидели они в альвеолах. Имелось вторичное костное нёбо — признак весьма характерный для млекопитающих. Квадратная кость и сочленовная кость нижней челюсти были сильно уменьшены. При этом сочленовная кость не была приращена к нижней челюсти. Зубная кость, наоборот, была очень крупной. Здесь следует учесть, что у млекопитающих нижняя челюсть состоит только из зубной кости, а сочленовная кость превращена в одну из слуховых косточек — молоточек.
Такие известные высшие зверозубые, как иностранцевия (из пермских отложений на Северной Двине) и циногнатус (из триасовых отложений Южной Африки), не могли быть предками зверей, так как были высокоспециализированными и при этом крупными (2—3 м длиной) животными. Малые размеры древнейших млекопитающих дают основание искать предков зверей среди более примитивных и мелких зверозубых. В этом отношении представляет интерес иктидозавр (из верхнего триаса Южной Африки). Это было животное размером с крысу, скелет которого удивительно сходен с таковым млекопитающих; только нижняя челюсть у него состояла из нескольких костей. Очевидно, от таких мелких зверозубых и произошли млекопитающие.
Зверозубые просуществовали недолгое время, лишь до верхнего триаса.
Находки древнейших млекопитающих приурочены к юрским отложениям. Это были разнообразные и в ряде случаев высокоспециализированные животные; следовательно , возникновение млекопитающих надо отнести к более раннему времени — к триасу. С конца этого периода и до первой половины третичного времени существовали так называемые многобугорчатые. Это были мелкие, размером с крысу, зверьки, и только немногие достигали размеров сурка. Свое название они получили в связи с наличием на коренных зубах многочисленных бугорков. Клыков у них не было, а резцы развивались, наоборот, очень сильно.
Многобугорчатые представляли специализированных растительноядных зверей, и их нельзя считать прямыми предками последующих групп млекопитающих. Лишь предположительно допускают, что наиболее ранние формы могли дать начало однопроходным. Основанием для такого предположения служит сходство строения их зубов с зубами зародыша утконоса.