Древние полагали, что Фанагория была основана на острове ныне не существующего архипелага Корокондамита ок. 543 г. до н. э. теосцами, вытесненными из родных мест нашествием Кира, и получила название по имени одного из их предводителей, Фанагора. Во времена Перикла город занимал не менее 75 гектаров, треть этой территории ныне находится под водой, где ведутся подводные раскопки. Экономическое благополучие Фанагории было основано на торговле (преимущественно зерном) со скифами и местными меотскими племенами, а именно с синдами.
В начале IV в. до н. э. земли синдов, не исключая и Фанагории, вошли в состав Боспорского царства. Поначалу столицей царства был избран Пантикапей на западном берегу Таманского пролива, однако со временем Фанагория получила статус второй («азиатской») столицы царства, а к началу нашей эры стала наиболее значительным городом царства, как в политическом, так и в экономическом аспекте.
Во время Митридатовых войн фанагорийцы приняли сторону Римской республики, за что их город был осаждён понтийским царём Фарнаком II. Именно в Фанагории вспыхнуло восстание против Митридата Великого и, незадолго до его смерти, сыновья знаменитого властителя были вынуждены сдать твердыню на милость восставших. В 2004 году в подводном раскопе было найдено надгробие жены Митридата Гипсикратии, которая по-видимому, погибла во время восстания. При раскопках археологи обнаружили надпись, в которой местная царица восхваляет Октавиана Августа как «императора, цезаря, сына бога, бога Августа, блюстителя всех земель и морей».
В I в. до н. э. Фанагория называлась Агриппией,будучи переименована царём Полемоном I в честь зятя Октавиана Августа полководца Марка Випсания Агриппы.