С IV тыс. до н. э. и до XIII в. н. э. в Междуречье находились крупнейшие[уточнить] города с наибольшим числом прилегающих населенных пунктов. В Древнем Мире Вавилон был синонимом Мирового Города. Месопотамия процветала при ассирийском и вавилонском владычестве, затем и при арабском господстве. Со времен появления шумеров и до падения Нововавилонского царства на территории месопотамской низменности проживало 10 % населения всей Земли. Междуречье относят к одному из древнейших очагов цивилизации в 4-м — 3-м тыс. до н. э., сформировавшему древние города-государства, среди которых шумерские города Киш, Урук (библейский Эрех), Ур, Лагаш, Умма, семитский город Акшак, аморейский/шумерский город Ларса, а также государства Аккад, Ассирия и в начале 2-го тыс. до н. э. — Вавилония. В дальнейшем территория Месопотамии входила в состав Ассирии (IX—VII вв. до н. э.), Нововавилонского царства (VII—VI вв. до н. э.).
Возможно, самым знаменательным в истории Месопотамии является то, что её начало совпадает с началом мировой истории. Первые письменные документы принадлежат шумерам. Из этого следует, что история в собственном смысле началась в Шумере и, возможно, была создана шумерами.
Однако письменность не стала единственным определяющим фактором начала новой эпохи. Важнейшим достижением было развитие металлургии до того уровня, когда общество для продолжения своего существования должно было создавать новые технологии. Залежи медных руд находились далеко, поэтому потребность в получении этого ставшего жизненно необходимым металла привела к расширению географических горизонтов и изменению самого темпа жизни.
Историческая Месопотамия существовала почти двадцать пять столетий, от возникновения письменности до завоевания Вавилонии персами. Но и после этого чужеземное господство не смогло уничтожить культурную независимость страны. Греческим по происхождению словом «Месопотамия» именуется междуречье Тигра и Евфрата. Как раз существование двух рек — Тигра и Евфрата — следует полагать основной топографической чертой Месопотамии. Поздний разлив рек заставлял людей возводить плотины, дамбы, с тем чтобы спасти всходы. Кроме того, в условиях стоявшей жары вода быстро испарялась, ведя к засолению почвы. Заметим, что ил Евфрата далеко уступал по своей плодородности нильскому, засоряя к тому же каналы. Южная часть междуречья, ставшая колыбелью месопотамской цивилизации, являла место, где почву лучи палящего солнца делали твердой, словно камень, или же она скрывалась под песками пустыни. От болот, огромных луж стоячей воды исходила опасность эпидемий. Лев Мечников, которому принадлежит авторство книги «Цивилизация и великие исторические реки», вышедшей в свет в Париже в 1889 г., считал необходимым подчеркнуть, «что и здесь история отвернулась от плодородных стран…, а избрала местом зарождения цивилизации обнаженную местность, обитатели которой под страхом угрозы самых ужасных несчастий принуждались к сложному и мудрому координированию своих индивидуальных усилий». В отличие от регулярных нильских разливов половодья Евфрата и Тигра не отличались периодичностью, что детерминировало более значительный и постоянный характер человеческого труда в создании ирригации.