Юрий Дмитриевич родился 26 ноября 1374 г. в Переславле-Залесском. Его крестным отцом был Сергий Радонежский. Возможно, святой подвижник принимал участие в воспитании Юрия и именно ему Юрий обязан теми качествами характера, которые так пригодились ему в дальнейшем: твердостью убеждений, умением отстаивать свою позицию и в то же время прощать личные обиды во имя общей цели.
В 1389 г. Дмитрий Донской отдал пятнадцатилетнему сыну в удел Звенигород и Галич. Юрий, намереваясь сделать Звенигород местом своего постоянного жительства, начал укреплять его: на крутом берегу Москвы-реки была построена деревянная крепость, окруженная восьмиметровым валом. В центре кремля в 1395 г. были сооружены княжеский терем, каменный Успенский храм и надвратная звонница, считавшаяся по тем временам роскошью. Юрий покровительствовал искусствам, привечал строителей, иконописцев и книжников.
С молодых лет Юрий снискал репутацию успешного воеводы. Он участвовал в походах на Торжок (1392) и Новгород (1417), однако самым успешным был поход 1399 г. на Волжскую Булгарию. Юрий взял штурмом основные города булгар и вернулся на Русь с великой добычей. По возвращении Юрий женился на Анастасии, дочери смоленского князя Юрия Всеволодовича. Поскольку Смоленск входил в сферу влияния Литвы, возможно, Юрий намеревался бросить вызов великому князю Витовту.
В 1419 г. Василий I убедил братьев подписать договор об отказе от претензий на княжеский стол, который должен был достаться сыну Василию. Юрий был единственным из братьев, кто отказался от подписания. Он был старшим в роду после Василия I, и по старинному лествичному праву имел все права на княжение. После смерти Василия I Юрий отказался признать племянника Василия II старшим. Опасаясь оставаться в Звенигороде, он бежал в отдаленный Галич, где стал собирать войско. Против него ополчились не только великий князь, но и все младшие братья. Лишь после вмешательства митрополита Фотия Юрий согласился на перемирие. Но, скорее всего, он просто опасался Витовта, деда и опекуна Василия. В 1428 г. Юрий подписал договор, в котором обещал не искать стола под Василием. Однако стоило в 1430 г. Витовту умереть, как Юрий возобновил свои претензии. Он предложил Василию отправиться в Орду, чтобы хан сам разрешил спор, кому быть великим князем. Юрий смог заручиться поддержкой могущественного мурзы Тегина, но хитроумный московский боярин Иван Всеволожский возбудил подозрение в других мурзах, и в итоге хан отдал ярлык Василию. Он даже хотел заставить Юрия вести коня под племянником, но последний сам не захотел наносить дяде такое оскорбление.
Вернувшись домой, Юрий в 1433 г. стал готовиться к нападению на племянника. Однако о его приготовлениях узнали лишь тогда, когда он захватил Переславль-Залесский. Василий двинулся ему навстречу с малочисленным войском, ожидая подхода подкрепления. Юрий врасплох напал на него и разбил. В конце апреля Василий бежал в Кострому, а Юрий въехал в Москву и провозгласил себя великим князем, отдав племяннику в удел Коломну. Едва прибыв в Коломну, Василий начал собирать вокруг себя верных людей. Через несколько месяцев Юрий увидел, что остался практически один. В сентябре того же года он вновь признал Василия II страшим и вернул ему княжеский стол, а сам отъехал в Галич.
Однако Василий Косой и Дмитрий Шемяка, сыновья Юрия, не признали этого договора и стали злоумышлять против Василия II. Очевидно, вскоре и сам Юрий изменил свое решение и дал сыновьям галицкий полк. Мир между Василием II и Юрием был нарушен. Великий князь сжег Галич и вынудил дядю бежать в Белоозеро. Оттуда, соединившись с сыновьями и вятичами, Юрий двинулся на Москву с большим войском. В марте 1434 г. он напал на Василия у горы св. Николы в Ростовской земле и разбил его. Василий бежал сначала в Великий Новгород, а затем в Нижний Новгород, а Юрий вторично сел в Москве. Однако вскоре после этого он заболел и скоропостижно скончался. Погребен Юрий Дмитриевич в Архангельском соборе в Москве.