Христофор Колумб хотел найти новый путь от открытых им земель в Южную Азию. Он был уверен, что такой путь существует, так как наблюдал у берегов Кубы сильное морское течение, идущее на запад через открытое им Карибское море. Он надеялся, что это течение вынесет его к берегам Золотого Херсонеса (п-ова Малакка), и просил у короля позволения организовать новую экспедицию.
Фердинанд рад был избавиться от человека, которого он рассматривал как назойливого просителя.
Осенью 1501 г. приступили к снаряжению небольшой флотилии — четыре судна с экипажем 150 человек, а 3 апреля 1502 г. экспедиция отплыла на запад. Колумб взял с собой брата Бартоломе и 13-летнего сына Эрнандо. Адмирал к этому времени достиг — по тогдашним меркам — почтенного возраста (51 года —старый человек!). Но в этом плавании, как, впрочем, и во всех предыдущих, он показал высочайшие качества моряка, владеющего искусством мореплавания, мужество, стойкость, решительность и умение командовать.
Колумб направил корабли через дугу Малых Антильских о-вов, открыл 15 июня 1502 г. о. Мартиника и, следуя затем мимо уже известных островов к Эспаньоле, 29 июня 1502 г. подошел к Санто-Доминго. Он просил у Овандо разрешения войти в гавань и переменить судно: «один из его кораблей не может противостоять буре и не выдержит далекого плавания». Овандо, сославшись на королевский приказ, отказал. К счастью, суда Колумба удачно выдержали ураган.