В своё царствование он огнём и мечом преследовал усиливавшийся в стране протестантизм. Войну с Англией он продолжал после смерти отца и окончил её в 1550 году возвращением Булони.
Уже в 1548 году он снова находился с Карлом V в едва скрываемой вражде. Не встречая препятствий со стороны Англии, он вступил в союз с немецкими протестантами. В то время как Мориц Саксонский изменил Карлу V, Генрих внезапно напал на Лотарингию, завоевал Туль и Верден и занял Нанси; французам удалось захватить и Мец, но нападение на Страсбург было отбито. Карл V осадил со значительным войском Мец, где мужественно и успешно защищался герцог Гиз. В 1554 году Генрих выставил 3 армии, которые опустошили Артуа, Геннегау и Льеж и разбили неоднократно имперские войска.
В Италии Генрих также вёл войну с 1552 года. Его маршал Бриссак с успехом действовал в Пьемонте. Франко-турецкий флот должен был участвовать в завоевании Неаполя; но эта попытка не удалась. В 1556 году заключено было 5-летнее перемирие с императором; но папа Павел IV решил, что французский двор вправе нарушить это перемирие, и уже в следующем году герцог Гиз двинулся в Италию для завоевания Неаполя. Предприятие это окончилось полной неудачей.
Ещё безуспешнее вёл Генрих войну на нидерландской границе. Коннетабль Монморанси, поспешив на помощь осаждённому Сен-Кантену, потерпел поражение и вместе с лучшей частью французской аристократии был захвачен испанцами в плен. Правда, в 1558 году Гизу удалось отнять у англичан Кале и захватить крепость Тионвиль, но поражение при Гравелингене остановило успехи французов. По заключённому в Като-Камбрези миру Генрих принуждён был возвратить Пьемонт и оставил за собой только Кале. Особая статья договора обязывала Генриха преследовать евангелическую церковь; для укрепления дружественных уз Генрих выдал свою старшую дочь замуж за Филиппа II.