Благодаря стремлению Ивана 3-го создать единое государство появились ресурсы, необходимые для активного ведения внешней политики. Так как в конечном итоге все сводилось к присоединению новых земель, можно с уверенностью сказать, что внешняя политика государства напрямую зависела от внутренней.
После победы над Золотой Ордой Русское государство начало вести активную борьбу с ханствами, образовавшимися после распада Орды. Первый удачный поход на Казанское ханство закончился принятием вассалитета Москвы. Однако к началу 16-го в. в связи с образованием Турецкой империи, где с 1475 г. вассалом стало Крымское ханство, внешнеполитическая ситуация России изменилась. Турция и Крымское ханство пошли против нее, желая завладеть Казанью. Казанское ханство имело немалое значение для России: во-первых, оно богато плодородными землями и занимало значимое стратегическое положение, во-вторых, Казань ранее была одним из городов, совершавших разрушительные набеги на Русь.
Исходы борьбы с ханством были различными. Совершенные при Иване 4-м походы на Казань (с 1547 по 1548 г. и с 1549 по 1550 г.) потерпели неудачу. Однако в 1552 г. войска России взяли Казань. В 1556 г. Россия присоединила Астраханское ханство, а Ногайская Орда признала свою вассальную независимость. В 1557 г. была окончательно присоединена основная часть Башкирии.
К середине 16-го в. к территории России относилась часть Поволжья и Урала. Это способствовало открытию пути для дальнейшего следования на Восток. В 1582 г. Россия принялась за покорение Сибири. В 1586 г. была сооружена крепость Тюмень, а в 1587 г. - Тобольск. К концу 16-го в. Сибирское ханство было повержено. Постепенно формировался многонациональный характер государства.
Свое военно-политическое развитие Россия вела и в сторону Запада. Во второй половине 16-го в. она начала налаживать отношения с некоторыми западными государствами. Присоединить все восточнославянские земли, ранее входившие в состав Киевской Руси, стало главной стратегической целью государей Москвы. Но на пути России встал Ливонский орден, перекрывший доступ к Балтийскому морю (соответственно, и к связям с Западной Европой).
За время борьбы с Литвой (с 1487 по 1522 г.) Россия смогла завладеть лишь частью Черниговской земли. Одержать победу над Ливонским орденом удалось Ивану 3-му, который принудил его платить дань за г. Юрьев.
В конце 50-х гг. 16-го в. западное направление становится наиболее важным во внешней политике России благодаря успехам Ивана 4-го, достигнутых на Востоке. В 1558 г. началась Ливонская война, поводом для которой стал союз между Литвой и Ливонским орденом против Российского государства, а также отказ Литвы от уплаты дани. Несмотря на победу России над Ливонским орденом, против нее выступили Литва, Польша и Швеция. В 1563 г. Россия завладела одним из центров Западной Руси – г. Полоцк.
С 1564 г. удача отвернулась от России. Политика реформ внутри государства сменилась кровавым опричным террором. В 1571 г. почти вся Москва была сожжена крымским ханом Давлет-Гиреем. К 1577 г. Россия овладела практически всей Прибалтикой, но силы страны ослабли из-за постоянных войн и конфликтов. С 1578 г. войска Речи Посполитой и Швеции вели борьбу с Россией. В 1582 г. Россия подписала мирное соглашение с Речью Посполитой, а в 1583 г. - со Швецией.
За время 25-летней Ливонской войны России не удалось территориально продвинуться вперед, были потеряны завоевания в Прибалтике и Белоруссии. Но, несмотря на это, Российское государство с начала своего существования показало стремление к расширению границ, продолжая завоевания на протяжении всего 16-го в. Территория России за это время увеличилась почти вдвое.