Благодаря стремлению Ивана 3 создать единое государство появились ресурсы, необходимые для активного ведения внешней политики. Так как в конечном итоге все сводилось к присоединению новых земель, можно с уверенностью сказать, что внешняя политика государства напрямую зависела от внутренней.
После победы над Золотой Ордой, Русское государство начало вести активную борьбу с ханствами, образовавшимися после распада Золотой Орды. Первый удачный поход на Казанское ханство, закончился принятием вассалитета Москвы. Однако к началу 16 века, в связи с образованием Турецкой империи, где с 1475 г. вассалом стало Крымское ханство, внешнеполитическая ситуация России изменилась. Турция и Крымское ханство пошли против нее, желая завладеть Казанью. Казанское ханство имело не малое значение для России: во-первых, оно богато плодородными землями и занимало значимое стратегическое положение, во-вторых, Казань ранее была одной из городов, совершавших разрушительные набеги на Русь.
Исходы борьбы с ханством были различными. Совершенные при Иване 4 походы на Казань (с 1547 по 1548 гг., и с 1549 по 1550 гг.) потерпели неудачу. Однако в 1552 г. войска России взяли Казань. В 1556 г. Россия присоединила Астраханское ханство, а Ногайская Орда признала свою вассальную независимость. В 1557 г. была окончательно присоединена основная часть Башкирии.
К середине 16 века к территории России относилась часть Поволжья и Урала. Это способствовало открытию пути для дальнейшего следования на Восток. В 1582 г. Россия принялась за покорение Сибири. В 1586 г. была сооружена крепость «Тюмень», а в 1587 г. - «Тобольск». К концу 16 века Сибирское ханство было повержено. Постепенно формировался многонациональный характер государства.
Свое военно-политическое развитие Россия вела и в сторону Запада. Во второй половине 16 века она начала налаживать отношения с некоторыми западными государствами. Присоединить все восточнославянские земли, ранее входившие в состав Киевской Руси, стало главной стратегической целью государей Москвы. Но на пути России встал Ливонский орден, перекрывший доступ к Балтийскому морю (соответственно и связям с западной Европой).
За время борьбы с Литвой (с 1487 по 1522 гг.) Россия смогла завладеть лишь частью Черниговской земли. Одержать победу над Ливонским орденом удалось Ивану 3, он принудил их платить дань за г. Юрьев.
В конце 50-х годов 16 века западное направление становиться наиболее важным во внешней политики России, благодаря успехам Ивана 4, достигнутых на Востоке. В 1558 г. началась Ливонская война, поводом для которой стал союз между Литвой и Ливонским орденом против Российского государства, а также отказ Литвы от уплаты дани. Несмотря на победу России над орденом, против нее выступили Литва, Польша и Швеция. В 1563 г. Россия завладела одним из центров западной Руси – г. Полоцк.
С 1564 г. удача отвернулась от России. Политика реформ внутри государства сменилась кровавым опричным террором. В 1571 г. почти вся Москва была сожжена крымским ханом Давлет-Гирей. К 1577 г. Россия овладела практически всей Прибалтикой, но силы страны сильно ослабли из-за постоянных войн и конфликтов. С 1578 г. войска Речи Посполитой и Швеции вели борьбу с Россией. В 1582 г. Россия подписала соглашение мира с Речью Посполитой, а в 1583 г. со Швецией.
За время 25-летней Ливонской войны России не удалось территориально продвинуться вперед, а лишь потерять завоевания в Прибалтике и Белоруссии. Но даже, несмотря на это, Российское государство с начала своего существования показало стремление к расширению границ, продолжая завоевания на протяжении всего 16 века. Территория России за это время увеличилась почти вдвое.