Первое столкновение произошло летом 334 г. на берегу Геллеспонта при р. Граник. Победителем оказался Александр. После этого он захватил греческие города в Малой Азии и двинулся вглубь страны. Из греческих городов Малой Азии Галикарнас долго оставался верным персидскому царю и упорно сопротивлялся македонянам. Летом 333 г. последние устремились в Сирию, где были сосредоточены главные силы персов. В ноябре 333 г. произошла новая битва, при Иссе, на границе Киликии с Сирией. Ядро персидской армии составляли 30 тыс. греческих наемников. Но Дарий III в своих планах решающую роль отводил персидской коннице, которая должна была смять левый фланг македонян. Александр, чтобы укрепить свой левый фланг, сосредоточил там всю фессалийскую конницу, а сам с остальным войском нанес удар по правому флангу противника и разгромил его.
Но в центр македонян прорвались греческие наемники, и Александр с частью войска поспешил туда. Ожесточенная битва продолжалась, однако Дарий III потерял самообладание и, не ожидая исхода сражения, бежал, бросив свою семью, которая попала в плен. Битва окончилась полной победой Александра, для него был открыт вход в Сирию и на финикийское побережье. Финикийские города Арад, Библ и Сидон сдались без сопротивления. Персидский флот лишился своего господствующего положения на море.
Но хорошо укрепленный Тир оказал захватчикам ожесточенное сопротивление, и осада города длилась семь месяцев. В июле 332 г. Тир был взят и разрушен, а население его обращено в рабство.
Отклонив просьбы Дария III о мире, Александр стал готовиться к продолжению войны. Осенью 332 г. он захватил Египет, а потом вернулся в Сирию и направился к местности Гавгамелы, недалеко от Арбелы, где находился персидский царь со своим войском. 1 октября 331 г. произошла битва. Центр армии Дария III занимали греческие наемники, а против них расположилась македонская пехота. Персы имели численный перевес на правом фланге и расстроили македонские ряды. Но решающая схватка происходила в центре, где Александр вместе со своей конницей проник в середину персидского войска. Персы ввели в бой колесницы и слонов, однако Дарий III, как и при Иссе, преждевременно счел продолжавшуюся битву проигранной и бежал. После этого противнику сопротивлялись лишь греческие наемники. Александр одержал полную победу и захватил Вавилонию, а в феврале 330 г. македоняне вступили в Сузы. Потом в руки македонян попали Персеполь и Пасаргады, где хранились главные сокровищницы персидских царей.