После великих географических открытий, относящихся к концу XV-началу XVI вв., межконтинентальные сухопутные торговые пути пришли в упадок. Быстрота морского передвижения, возможность транспортировать значительно большее количество товаров, относительная дешевизна перевозок стали приводить к тому, что с конца XV в. значение сухопутного Великого Шелкового пути начинает падать. Хотя некоторые из его ответвлений, особенно в высокогорном узле, связывающем Таджикистан, Афганистан, Китай, Пакистан и Индию, просуществовали до начала XX века.
Во время гражданской войны в Китае уже разрушенный Великий Шелковый путь еще раз сыграл важнейшую роль в истории Китая. В 1939 году, после того как японцы захватили все морские порты Китая, правительство Гоминьдана попросило СССР построить автомобильную дорогу примерно по маршруту северного направления Шелкового пути. Дорога пролегла от железнодорожной станции Сары-Озек на Турксибе, через Хоргос, Кульджу, Хами, до Ланьчжоу, на протяжении около 3 тысяч км.
В 1940 году Великобритания по требованию Японии закрыла Бирманскую дорогу, и Шелковый путь в советском исполнении стал единственной дорогой, по которой Китай мог получать помощь извне. В 1937-1941 годах по этой дороге осуществлялись интенсивные военные поставки, в том числе новейшее вооружение и военная техника. Эти поставки позволили правительству Гоминьдана продержаться в борьбе с японцами.