Позднее, после распада Золотой Орды, здесь в Поволжском регионе находились Казанское и Астраханское ханства, с которыми вело оживленную торговлю нарождающееся Российское государство. После присоединения этих ханств к России, в конце XVI в., на Волге возникают первые русские оборонительные пункты — сторожевые города Царицын (Волгоград), Самара, Саратов. Астрахань становится южными морскими «воротами» России. Крепостными крестьянами начинает постепенно заселяться правобережная, а затем и левобережная часть региона.
С отменой крепостного права па обширные земли Заволжья устремились десятки и сотни тысяч крестьянских переселенцев. К началу XX в. Поволжье становится крупнейшим районом производства товарного зерна и мукомольной промышленности. Происходит бурный рост волжских городов, ставших крупными перевалочными и торговыми пунктами, а сама Волга выполняет функцию «главной улицы России», по которой идут потоки разнообразных грузов: зерна, леса, нефти и т. д.
В советский период индустриализации страны Поволжье перепрофилируется из аграрного в промышленный регион. Особенно этот процесс усилился в военные годы, после эвакуации туда промышленных, в первую очередь оборонных, заводов. Крупнейшие волжские города — Куйбышев (Самара), Казань, Сталинград (Волгоград), Саратов и Ульяновск становятся важнейшими центрами оборонной промышленности страны.
С 1950-х гг. целых два десятилетия в районе быстрыми темпами развивались нефтедобыча и сопутствующие ей отрасли: нефтепереработка и нефтехимия. Был полностью зарегулирован сток Волги — построили крупнейшие, но тем временам ГЭС: Волгоградскую, Саратовскую, Куйбышевскую (Самарскую), на Каме — Нижнекамскую. В дальнейшем приоритетное развитие разнообразных отраслей машиностроения будет продолжаться.