У черепі ссавців добре розвинений мозковий відділ, що пов'язано зі збільшенням розмірів головного мозку. У всіх ссавців розвинені кістки піднебіння, які відокремлюють носову порожнину від ротової.
Як і у плазунів, хребет ссавців поділяється на шийний, грудний, поперековий, крижовий і хвостовий відділи. Лише у шийному відділі кількість хребців зазвичай стала й дорівнює семи. У тварин з довгою шиєю, зокрема в жирафів, та у тих, що мають коротку шию (наприклад, кротів), кількість шийних хребців однакова, різна лише їхня довжина. Лише в окремих представників класу (як-от, у лінивців) їх може бути від 6 до 10. В інших відділах хребта у різних видів ссавців кількість хребців може варіювати.