Завоевание Южной Америки началось испанцами в 1524 году.
Первый поток колонизации двинулся на восток: в 1524–1538 годах отряды Х.Кесады покорили племена чибча-муисков и захватили долину реки Магдалена и верховья Ориноко (Колумбия). Южное побережье Карибского моря (Венесуэла – «маленькая Венеция») было освоено немцами под руководством банкирского дома Вельзеров, который получил от Карла V права на эксплуатацию этих земель. В 1545 году эти права были аннулированы, и Венесуэла включена в состав испанских владений.
В 1541 году Ф.де Орельяна вышел к истокам Амазонки и спустился по ней вплоть до устья.
Второй поток колонизации двинулся на юг. В 1524–1531 годах испанцы Ф.Писарро и Д.д'Альмагро овладели северо-западным побережьем Южной Америки до Гуаякильского залива (Эквадор), а в 1532–1534 годах разгромили государство инков Тауантинсуйю – самое могущественное политическое образование доколумбовой Америки, занимавшее территорию Нижнего Перу (завоевание завершилось в 1572 году).
В 1535–1537 годах Д. д'Альмагро предпринял вторжение в Чили, но натолкнулся на ожесточенное сопротивление воинственных племен арауканов и был вынужден отступить.
В 1540-х гдахконкистадоры во главе с П. де Вальдивия покорили большую часть Чили, но восстание арауканов и гибель Вальдивии привело к падению испанского господства на территории к югу от р.Био-Био.
Третий поток колонизации шел с юго-востока. Еще в 1516 году Х.Д. де Солис в поисках южного прохода в Тихий океан обнаружил «Серебряную реку» (Рио-де-ла-Плата, современная Парана). В 1536 году испанцы (П.де Мендоса) попытались закрепиться в ее устье (Аргентина и Уругвай), где основали Буэнос-Айрес («порт богоматери добрых ветров»). В 1537 году они проникли в бассейн р. Парагвай, на которой построили Асунсьон («город Вознесения»). Однако вскоре нападения соседних индейских племен (чарруа, керанди) заставили их эвакуироваться. Только в 1540 годуконкистадору Кабесу де Ваке удалось окончательно закрепиться в устье Рио-де-ла-Платы.
Колонизация Бразилии началась португальцами в 1530 году, которая получила название от красного красильного дерева пао-до-бразил («дерево пылающего угля»). Кроме побережья, осваивались устье Амазонки, долины рек Сан-Франсиску и Токантинс и верховья Параны. В 1581 году, после испанской аннексии Португалии, Бразилия перешла под управление Испании (до 1640 года). В 1630–1654 годах Восточную Бразилию (от Пернамбуко до Байи) удерживали голландцы.
Колонизация Гвианы (побережье Южной Америки между реками Ориноко и Ояпоки) началась Голландией, Англией и Францией. В начале 1580-х годовголландцы сделали неудачную попытку обосноваться в Центральной Гвиане (Суринам). В 1595 году английский адмирал У.Рэли предпринял экспедицию в долину Ориноко. В 1604 годуфранцузы начали освоение Восточной Гвианы (междуречье Марони и Ояпоки), а Западная и Центральная Гвиана в течение XVII века была ареной борьбы английский и голландских поселенцев.