Во время осады Казани Курбский командовал правой рукой всей армии и, вместе с младшим братом, проявил выдающуюся храбрость. Через два года он разбил восставших татар и черемисов, за что был назначен боярином. В это время Курбский был одним из самых близких к царю людей; еще более сблизился он с партией Сильвестра и Адашева. Когда начались неудачи в Ливонии, царь поставил во главе ливонского войска Курбского, который вскоре одержал над рыцарями и поляками ряд побед, после чего был воеводой в Юрьеве Ливонском (Дерпте). В это время уже начались преследования и казни сторонников Сильвестра и Адашева и побеги угрожаемых царской опалой в Литву. Хотя за Курбским никакой вины, кроме сочувствия опальным, не было, он имел полное основание думать, что и ему грозит опасность. Король Сигизмунд-Август и вельможи польские писали Курбскому, уговаривая его перейти на их сторону и обещая ласковый прием. Битва под Невелем (1562 г.) была неудачна для русских, но и после нее Курбский воеводствует в Юрьеве; царь, упрекая его за неудачу, не приписывает ее измене. Не мог Курбский опасаться ответственности и за безуспешную попытку овладеть городом Гельметом: если б это дело имело большую важность, царь поставил бы его в вину Курбскому в письме своем. Тем не менее, Курбский был уверен в близости беды и, после бесплодного ходатайства архиерейских чинов, решил бежать «от земли божия».
В 1563 г. (по другим известиям – в 1564 г.) Курбский, при помощи верного раба своего Васьки Шибанова, бежал в Литву. На службу к Сигизмунду Курбский явился с целой толпой приверженцев и слуг и был пожалован несколькими имениями (между прочим – городом Ковелем). Курбский управлял ими через своих урядников из москвитян. Уже в сентябре 1564 г. Курбский воюет против России. После бегства Курбского тяжелая участь постигла людей к нему близких. Курбский впоследствии писал, что царь «матерь ми и жену и отрочка единого сына моего, в заточение затворенных, тоскою поморил; братию мою, единоколенных княжат Ярославских, различными смертьми поморил, имения мои и их разграбил».
В оправдание своей ярости царь мог приводить только факт измены и нарушения крестного целования. Два другие его обвинения, будто Курбский «хотел на Ярославле государести», и будто он отнял у него жену Анастасию, выдуманы им, очевидно, лишь для оправдания своей злобы в глазах польско-литовских вельмож. Курбский проживал обыкновенно верстах в 20 от Ковеля, в местечке Миляновичах. Судя по многочисленным процессам, акты которых дошли до нас, быстро ассимилировался московский боярин и слуга царский с польско-литовскими магнатами и между буйными оказался во всяком случае не самым смиренным: воевал с панами, захватывал имения, посланцев королевских бранил «непристойными московскими словами»; его урядники, надеясь на его защиту, вымучивали деньги от евреев.
В 1571 г. Курбский женился на богатой вдове Козинской, урожденной княжне Голшанской, но скоро развелся с нею, женился, в 1579 г., в третий раз на небогатой девушке Семашко и с нею был, по-видимому, счастлив; имел от нее дочь и сына Димитрия. В 1583 г. Курбский скончался.
Мнение о Курбском, как о политическом деятеле и человеке, различны. Одни видят в нем узкого консерватора, человека ограниченного, но самомнительного, сторонника боярской крамолы и противника единодержавия, измену его объясняют расчетом на житейские выгоды, а его поведение в Литве считают проявлением разнузданного самовластия и грубейшего эгоизма; заподозривается даже искренность и целесообразность его трудов на поддержание православия.