В 1772 году в Яицком городке вспыхнуло восстание казаков против старшинской верхушки войска и представителей правительства. Восстание было подавлено, но казаки не смирились, а затаились в ожидании повода к новому выступлению. Такой повод представился с появлением на Яике беглого донского казака Пугачёва, объявившего себя императором Петром III. Новое выступление яицких казаков, начавшееся 17 (28) сентября 1773 года с Бударинскогофорпоста, быстро охватило весь Оренбургский край, Урал, Прикамье, Башкирию, часть Западной Сибири, Среднее Поволжье. В ходе восстания в результате агитации и обещания исполнения самых насущных чаяний к казакам присоединились башкиры, татары, калмыки, казахи, чуваши, уральские заводские крестьяне. Первый период восстания с сентября 1773 года по март 1774 года ознаменовался военными успехами восставших, представлявших собой опытных представителей иррегулярных казацких и инородческих частей, над немногочисленными и частью деморализованными правительственными войсками. Восставшие осадили Оренбург, Яицкий городок, Уфу, овладели множеством городков, крепостей и заводов.
Осознав серьезность положения, правительство стянуло войска с западных и северо-западных окраин империи, поставив во главе их опытного генерал-аншефа А. И. Бибикова. В результате в марте 1774 года восставшие повсеместно потерпели поражения, многие видные руководители восстания и рядовые участники были убиты или пленены, оставшиеся рассеяны. Но со смертью Бибикова в апреле 1774 года, восстание вспыхнуло с новой силой в заводском краю Южного Урала и в Башкирии. Пугачёв сумел объединить рассеянные отряды и несмотря на неоднократные тяжёлые поражения, после похода по Уралу и Прикамью в июле 1774 года захватил один из крупнейших центров империи — Казань.
Восставшие получили поддержку крепостных и ясашных инородческих крестьян Прикамья и Поволжья, но в военном плане армия Пугачёва не могла более соперничать с регулярными войсками. Казачье ядро восставших таяло в боях, а крестьянское пополнение не имело ни боевого опыта, ни оружия. После поражения в ходе трёхдневного сражения у Казани Пугачёв переправился на Правобережную Волгу, где в результате манифестов о вольности его поддержали многочисленные крепостные крестьяне Казанской, Нижегородской, Московской, Воронежской и Астраханской губерний. В июле 1774 года, воспользовавшись завершением войны с Турцией, Екатерина II направила на подавление восстания значительные высвободившиеся силы во главе с генерал-аншефом П. И. Паниным. Пугачёв бежал на Нижнюю Волгу и, не получив ожидаемой поддержки от донских казаков, был разбит в бою у Чёрного Яра. Несмотря на поражение главной армии восставших, крестьянская война в Поволжье и восстание в Башкирии активно продолжались вплоть до конца 1774 года, а отдельные выступления — до середины 1775 года. Пугачёв и его главные соратники после следствия и суда были казнены в Москве в январе 1775 года.