В 336 году до н.э. царем Македонии стал 20-летний Александр, получивший прозвище Македонский (в восточных источниках более известен как Ескендир Зулкарнай). В 30-е годы IV века до н.э. он начал завоевательные походы. После установления своей власти над Грецией он разбил Персидское царство и начал вторжение в Азию. Сокрушив Персидское царство, Александр вторгся в Среднюю Азию и приблизился к Сырдарье. Борьбу против греко-македонских завоевателей возглавил сак Спитамен. Почти три года он вел партизанскую войну против македонской армии. Древнегреческий историк Арриан писал о том, как Александр Македонский, переправившись через Сырдарью на плотах, атаковал саков. Вторжение на земли саков чуть не окончилось поражением греко-македонских войск. Страшная жара, бездорожье, постоянные набеги саков и их «неудобная» тактика заставили отказаться от преследования кочевников.Саки осадили Мараканду (ныне город Самарканд, Узбекистан), где был греческий гарнизон. Македонский послал на помощь войска. Тогда Спитамен инсценировал отступление. Когда греки кинулись вслед за «испугавшимися» кочевниками, Спитамен развернул войска и перешел в наступление. Далее Арриан сообщает, что греки «бежали на небольшой остров на реке, где скифы и всадники Спитамена окружили их и перестреляли». Так саки уничтожили один из крупных отрядов Александра Македонского. По другим древним источникам, Александр в этом сражении был ранен в ногу сакской стрелой. Таким образом, жившие за Сырдарьей кочевые племена так и не были покорены завоевателями и сохранили свою независимость. Сакские племена преградили греко"македонцам путь на Восток