Питание реки смешанное, снегово-дождевое. Правые притоки приносят преимущественно талые воды, образованные таянием снегов в Скалистых горах, левые притоки питают Миссисипи (река в США) дождевыми и ливневыми водами. Для режима Миссисипи (река в США) характерны весенне-летнее половодье и бурные дождевые паводки; самые высокие паводки образуются при совпадении периодов таяния снегов в бассейне верхней Миссисипи (река в США) и в бассейне Миссури и выпадения обильных дождей в бассейне Огайо, водоносность которой значительно превышает водоносность Миссисипи (река в США) в месте их слияния. В таких случаях в среднем и нижнем течении Миссисипи (река в США) возникают сильные наводнения, которые характерны также и для всех крупнейших притоков Миссисипи (река в США) Особенно катастрофические наводнения в бассейне Миссисипи (река в США) отмечались в 1844, 1903, 1913, 1927, 1937, 1947, 1951, 1952 и 1965. В нижнем течении построены гидротехнические сооружения, но и они не могут полностью предохранить население и поля в долине реки от частых разливов.
Средний годовой расход воды реки в устьевой части равен 19 тыс. м3/сек; во время катастрофических паводков расход доходит до 50—80 тыс. м3/сeк, в период межени (летом) уменьшается до 3—5 тыс. м3/сек. Средние годовые амплитуды колебаний уровня воды у г. Сент-Пол — 7,2 м, у г. Сент-Луис — 14,3 м, у г. Кейро — 18,3 м, у г. Новый Орлеан — 5—6 м. В верхнем течении Миссисипи (река в США) замерзает на 3—4 месяца.
Режимы рек системы Миссисипи достаточно разнообразны. Да, те из них, истоки которых находятся в Скалистых горах, наивысший уровень имеют летом. Зимой они на несколько месяцев покрываются льдом. Правые притоки среднего течения Миссисипи имеют режим прерианского, а левые — аппалачского типов. В нижнем течении река никогда не замерзает.
Максимальный разлив Миссисипи приходится на март — май. Средние годовые расходы воды выше от устья Миссури составляют около 1900 куб. м/сек. , перед впадением Огайо — около 5800 куб. м/сек. , в устье — 19000 куб. м/сек. Объем среднегодового стока составляет около 600 куб. м/км, а наносов — 211 млн. куб. м.