Получил от своего отца, Бенжамена Леклерка, советника парламента в Дижоне, хорошее образование, объехал с молодым герцогом Кингстоном Францию и Италию, затем отправился в Англию, где перевёл «Метод флюксий» (лат. Method of Fluxions) Ньютона и «Статистику растений» Гейлса. Эти переводы и несколько самостоятельных статей математического содержания вызвали в 1733 году назначение его членом Академии наук.
В 1733 году морской министр граф Морепа поручил Академии провести исследование пригодности разных видов древесины в кораблестроении. По причине недостаточного финансирования, изначально номинированные члены комиссии отказались сотрудничать, но Бюффон, занимавшийся лесозаготовками в своём Монбаре, согласился. Он провёл множество экспериментов и представил наиболее полный отчёт. После этого министр Морепа предложил Бюффону должность главного интенданта всех своих лесных угодий, но тот отказался.
В 1739 году он был назначен интендантом Королевского ботанического сада в Париже, и с этого времени деятельность его была посвящена преимущественно естественным наукам.
Бюффон умер в Париже 16 апреля 1788 года, после того как Людовик XV возвёл его в графское достоинство, а Людовик XVI, ещё при его жизни, почтил бюстом, установленным у входа в королевский кабинет естествознания с надписью: «Majestati naturae par ingenium».
В 1970 г. в честь Бюффона назван кратер на Луне.