К мезолиту (12 тыс. л. н.) на территории Калининградской области могут относиться артефакты, найденные в ходе раскопок на Виштынецкой возвышенности на юго-востоке региона[1]. К эпохе неолита — железного века относится многослойное поселение Цедмар (Серово) находится у подножья острова Цедмарского торфяника[2]. Племена неолитической цедмарской культуры (стоянки Цедмар А, Цедмар Д, Утиное Болото, 5600—4800 л. н.), в своей основе содержали элементы нарвской и неманской культур с отдельными чертами, связанными с кругом более развитых центральноевропейских культур. В Калининградской области зафиксированы слабые следы присутствия культуры воронковидных кубков (на поселениях Цедмарского торфяника, в слое стоянки Шлосс-Казерне в Кенигсберге). Мазурская группа культуры шнуровой керамики в восточной части Калининградской области начинает развиваться не позднее 2700 года до нашей эры[3].
Начиная с V века на территории нынешней Калининградской области жили племена пруссов (сембы, натанги, вармийцы, скальвы, барты, погезане из Погезании, ятвяги), народа, родственного нынешним литовцам и латышам. К XI веку пруссы проживали общинами, занимались земледелием, охотой, рыболовством и речной (прибрежной) торговлей. Селились пруссы по родовому признаку, возводя укреплённые поселения. Исповедовали язычество. В IX—X веках на севере Самбии существовал прусский торгово-ремесленный центр Кауп.