Общеизвестно, что Донбасс относится к числу наиболее поздно заселенных территорий в Украине. До ХV в. постоянных поселений здесь не было. Но уже с конца XV столетия донецкие, а позднее и приазовские степи начали заселяться донским и запорожским казачеством, что привело к образованию первых постоянных населенных пунктов. Этот процесс ускорился с созданием Белгородской засечной черты – оборонительной линии от набега волжских и крымских татар. Среди таких населенных пунктов – возникший в XVI столетии на территории нынешнего города Мариуполя сторожевой пост Домаха (Кальмиус). В ХVII в. казачьи поселения появились также вблизи г. Ясиноватая, с. Железное, с. Славянска, с. Лозовая и др.
Заселение края ускорилось после воссоединения Украины с Россией (1654 г.). До воссоединения в состав южных губерний России входила лишь северная часть современной Донецкой области, а остальная ее территория (до р. Кальмиус) административно подчинялась Запорожской Сечи. Особое значение для развития региона в докапиталистический период имела добыча каменной соли в районе Славянска и Бахмута (Артемовска).