Управление империей было беспрецедентной по сложности задачей, которую отчасти облегчали хорошее образование, полученное Карлом, его космополитические настроения, трезвый ум и энергия. Внутренняя политика Карла V была подчинена интересам внешней, мобилизуя для нее все возможные ресурсы. Власть Карла V в империи была достаточно непрочной. Нуждаясь в поддержке князей для борьбы с Францией и турками, Карл V часто шел им на уступки. Однако в своих наследственных владениях Карл стремился проводить абсолютистскую политику, резко увеличивал налоги, урезал традиционные вольности и привилегии, что вызвало ряд восстаний (восстание комунерос в 1520-1522, Гентское восстание 1539-1540), которые были жестоко подавлены.
Все направления внешней политики Карла V связывала "имперская идея" - объединение христианской Европы под эгидой императора и знаменем воинствующего католицизма против общего врага - Османской империи. Однако осуществлению этого идеала препятствовали и Реформация, и противодействие Франции - сильной национальной монархии, также стремившейся к доминированию в Европе. Много усилий потребовалось Карлу для обороны Австрии от турок.
Неудачи в борьбе с Францией и немецкими протестантами император пытался компенсировать включением в орбиту своего влияния Англии, однако осуществленный с этой целью брак его сына Филиппа и королевы Марии Тюдор не принес Карлу V ожидавшихся выгод.