Незабаром у східних границь Вавілонії з'явився новий супротивник - перси, що захопили Мідію, Лідію і багато інших держав. Навесні 639 р. перси почали наступати на Вавілонію. У серпні того ж року в міста Опис вони розбили вавілонське військо, яким командував царевич Бел-шар-уцур. Не маючи підтримки серед знаті і жрецтва Набонид здався й у жовтні 639 р. перський цар Кир 2 ввійшов у Вавилон. Спочатку політика персів була заспокійливою. Були дозволені усі релігії. Народам, переселеним під час правління нововавілонської династії, було дозволено повернутися на батьківщину. Але незабаром перський гніт став підсилюватися й у 522-521 р. до н.е., у 484-482 р. до н.е. спалахувало кілька повстань проти персів. Вавілонія перетворилася в одну із сатрапій Перської держави.