Населённый пункт основан в 1758 году поручиком артиллеристом из Царицына (впоследствии царицынским комендантом и полковником) Иваном Еремеевичем Цыплетевым (1726-1797). В местном же фольклоре основателем считается Степан Тимофеевич Разин, который якобы 29 мая 1668 года и основал поселок и которому поставлен памятник в 2009 году в центре поселка[2].
Первопоселенцами были бродяги, беглые и ссыльные, которые по воззванию начальства определялись для обработки шёлка на казенный шелковичный завод, построенный еще при Петре Великом в 1720 году. В 1773 году по распоряжению правительства из внутренних губерний сюда были переведены казённые крестьяне, для поддержания и усиления шелковичного промысла. В 1775 году появляется первая часовня. В 1795 году построен православный Покровский храм[3]
В 1859 году в селе Среднем (Средне-Ахтубинское, Средний городок, Нижнее) Царевского уезда Астраханской губернии насчитывалось 815 дворов, имелась 1 православная церковь, проживало 2916 душ мужского и 3037 женского пола[4]. Село являлось одним из крупнейших на Ахтубе. В 1914 году здесь имелось 2 церкви, 2 школы, амбулатория, магазины, торговые лавки. Регулярно проводились ярмарки. Имелось 45 ветряных и три паровых мельницы[3]. Согласно Памятной книжке Астраханской губернии на 1914 год в селе Среднеахтубинском проживало 8985 мужчин и 8623 женщины[5].
В 1928 году село Средне-Ахтубинское преобразовано в рабочий посёлок Средняя Ахтуба[3], в том же году образован Среднеахтубинский район в составе Нижневолжского края. В 1930 году организовано Среднеахтубинское потребительское общество. В 1931 году основан Среднеахтубинский консервный завод[6].
В 1968 году начато строительство птицефабрики "Волжская". В 1973 году введён в эксплуатацию керамзитный цех, в том же году открыт районный дом культуры "Юбилейный"[6].
Здесь первоначально был захоронен в 1942 году Рубен Руис Ибаррури.[7]