Во второй половине 1532 года становится протестантом. Кальвин познакомился с купцом Этьеном Делафорже, лавка которого использовалась для встреч протестантов. Кальвин читает проповеди в лавке.
В октябре 1533 года Кальвин пишет речь «О христианской философии» для Николя Копа — ректора университета. После произнесения речи ректор был вынужден сбежать в Базель. Против Кальвина, как автора речи, также начато преследование, и он в крестьянской одежде покинул Париж. Под чужим именем скрывался на юге Франции. В мае 1534 года отказался от своих приходов. Некоторое время жил при дворе Маргариты Наваррской. Написал свой первый теологический труд «Сон душ». Кальвин планировал вернуться в Париж, но после скандала с распространением протестантской пропаганды в королевском дворце 29 января 1535 года в Париже были сожжены шесть протестантов. Кальвин окончательно покидает Францию.