В начале правления Василию пришлось начать войну с Казанью. Поход был неудачен, русские полки, которыми командовал брат Василия, князь углицкий Дмитрий Иванович Жилка, были разбиты, но казанцы запросили мира, который и был заключён в 1508 году.
Василий III считал, что власть великого князя ничто не должно ограничивать. Пользовался активной поддержкой Церкви в борьбе с феодальной боярской оппозицией, круто расправляясь со всеми недовольными