В 30-е годы IV века до н.э. он начал завоевательные походы. После установления своей власти над Грецией он разбил Персидское царство и начал вторжение в Азию. Сокрушив Персидское царство, Александр вторгся в Среднюю Азию и приблизился к Сырдарье.
Борьбу против греко-македонских завоевателей возглавил сак Спитамен. Почти три года он вел партизанскую войну против македонской армии. Древнегреческий историк Арриан писал о том, как Александр Македонский, переправившись через Сырдарью на плотах, атаковал саков. Вторжение на земли саков чуть не окончилось поражением греко-македонских войск. Страшная жара, бездорожье, постоянные набеги саков и их «неудобная» тактика заставили отказаться от преследования кочевников.