Главным направлением внешней политики стали отношения с Московским государством. Попытки царя Ивана IV обрести выход к Балтийскому морю вызвали Ливонскую войну (1558-1583). Неудачи на ее первом этапе не помешали Речи Посполитой закончить войну на выгодных для себя условиях и присоединить часть Прибалтики (Ливонию). С XVII в. возникло новое противостояние. Речь Посполитая открыто поддержала самозванцев на царский престол, а в 1609 г. начала против Московии войну. Польская армия захватила Москву, бояре признали сына Сигизмунда III, королевича Владислава, царем. В 1612 г. народное ополчение выгнало поляков из Москвы, но по договору к Польше отошли Смоленская и Чернигово-Северская земли.